Послеоперационное обезболивание. Часть 5. Нестероидные противовоспалительные препараты в практике послеоперационного обезболивания

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) занимают особое место в ряду средств для послеоперационного обезболивания. По данным опроса, проведенного в 2008 году среди хирургов различных стран, внедрение в практику послеоперационного обезболивания НПВП относится к двадцати наиболее значимым инновациям в хирургии последнего тридцатилетия. Причиной столь высокой оценки применения НПВП для послеоперационного обезболивания служит целый ряд позитивных качеств данной группы препаратов, выгодно отличающий их от средств других фармакологических групп, применяемых для обезболивания оперированных пациентов. Следует подчеркнуть, что в отличие от анальгетиков центрального действия (опиоиды различной структуры) и местных анестетиков (средства для регионарной анестезии), чье действие необходимо рассматривать в большей степени как симптоматическое, НПВП в полной мере относятся к средствам патогенетического воздействия. Важнейшая роль тканевого воспаления в механизмах центральной сенситизации, а следовательно, и в формировании боли является показанием для обязательного включения в схему лечения послеоперационной боли НПВП. За счет подавления воспалительного ответа на хирургическую травму НПВП препятствуют развитию сенситизации периферических ноцицепторов. Именно данное обстоятельство определяют именно НПВП как средства патогенетической терапии боли.

Патогенетические аспекты применения НПВП при послеоперационном болевом синдроме.

В основе обезболивающего и противовоспалительного действия НПВП лежит их ингибирующее влияние на локальный синтез простагландинов в травмированной ткани, а также в спинном мозге.

Фундаментальными исследованиями в области биохимии и фармакологии установлено, что анальгетический эффект НПВП у оперированных пациентов обусловлен подавлением синтеза провоспалительных простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования активности фермента ЦОГ–2. Предотвращение синтеза простагландинов в альтерированных тканях и в спинном мозге нестероидными препаратами препятствует возникновению, усилению и проведению болевых импульсов, а также ослабляет аномально повышенное восприятие боли.

Принципиально важным отличием НПВП от всех других средств, применяемых для послеоперационного обезболивания, является выраженная противовоспалительная активность нестероидных препаратов, основанная на описанном выше ингибировании ЦОГ-2 и редукции синтеза простагландинов воспаления и проявляющаяся выраженным снижением процессов экссудации в поврежденных тканях, в частности, в операционной ране. НПВП подавляют активность провоспалительных факторов, снижая агрегацию тромбоцитов, уменьшая проницаемость капилляров, стабилизируя лизосомальные мембраны, тормозя синтез или инактивируя медиаторы воспаления (простагландины, гистамин, брадикинин, лимфокины, факторы комплемента и другие неспецифические эндогенные повреждаю­щие факторы). Доказано положительное влияние НПВП на выживаемость пациентов, перенесших обширные хирургические вмешательства, в том числе и осложненные абдоминальной хирургической инфекцией. В последнем случае именно простагландин Е2 способствует белковому распаду, причем этот эффект усиливается на фоне лихорадки и сепсиса. очевидноНПВП способны уменьшить потерю мышечной массы за счет подавления синтеза PgE2 и снижения деградации протеина.

Другим важным отличием НПВП является гарантированный, пропорциональный введенной дозе препарата, принципиально не зависящий от особенностей метаболизма конкретного индивида и длительный (не менее 12 часов) анальгетический эффект. С точки зрения патофизиологии острой боли оптимальным считается введение 1-й дозы НПВП за 30-40 минут до кожного разреза (принцип предупреждающей анальгезии). Такая методика позволяет существенно снизить интенсивность боли и потребность в послеоперационном назначении опиоидных анальгетиков

К очевидным преимуществам применения именно НПВП в послеоперационном периоде относится также отсутствие при их использовании нарушения сознания, когнитивных функций и функции внешнего дыхания, весьма характерных для применения опиоидных анальгетиков. К достоинствам НПВП относят также относительную простоту их применения, позволяющую использовать нестероидные препараты в практике амбулаторной хирургии, а также возможность применения в различных клинических ситуациях лекарственных форм как для перорального приема, так для внутримышечного или внутривенного введения.

Факторы, лимитирующие применение НПВП при послеоперационном болевом синдроме.

Приведенные достоинства НПВП обусловили невероятную востребованность данных препаратов как средства послеоперационного обезболивания в амбулаторной и госпитальной хирургической практике. По данным различных авторов частота применения НПВП в моноварианте или в комбинации с другими анальгетиками в ближайшем послеоперационном периоде составляет не менее 60% среди всех используемых способов обезболивания. Отказываясь по возможности от применения опиоидных анальгетиков, врачи назначают увеличенные дозы НПВП, нередко превышающие рекомендованные терапевтические в 3 – 4 раза, тем самым добиваясь выраженного и пролонгированного обезболивающего эффекта. При этом в погоне за эффективностью обезболивания часто упускается из внимания тот факт, что при использовании НПВП в качестве средства послеоперационного обезболивания (как, впрочем, и при назначении данных препаратов по другим показаниям) имеется весьма существенный и клинически значимый лимитирующий фактор, а именно – опасность развития эрозивно-язвенного процесса в пищеварительной трубке с наиболее частым проявлением в виде острых эрозий и язв гастродуоденальной зоны, осложненных кровотечением. Еше в 1998 году группой авторов во главе с Rodrigues L. A. при анализе 1505 случаев послеоперационного обезболивания было установлено, что при увеличении дозировки диклофенака, напроксена и кеторолака частота кровотечений из острых эрозий и язв возрастает в 2, 5 – 3 раза, а при увеличении дозировки теноксикама, пироксикама и нимесулида частота кровотечений возрастает в 10 – 20 раз. Очевидно, что возникновение данного осложнения терапии НПВП не является артефактом и обусловлено, также как и их анальгетическая и противовоспалительная активность, ингибированием синтеза ЦОГ, а именно изофемента ЦОГ-1. При этом угнетается синтез простагландинов групп E, I, F в слизистой пищеварительной трубки, что критически редуцирует ее гемоперфузию, секрецию слизи и бикарбонатов, нивелируя репаративный потенциал и создавая условия для реализации повреждающего действия таких агентов как желчные кислоты и кислотно-пептический фактор, закономерно приводящее к развитию эрозий и язв. Известно, что даже у лиц, принимающих НПВП и не находящихся в состоянии стресса (в том числе – операционного), язвы гастро-дуоденальной зоны возникают в 15 – 40% случаев, риск кровотечения и перфорации увеличивается в 4 – 5 раз, а уровень смертности в среднем в 2 раза выше, чем в популяции. В послеоперационном периоде пролонгированная гиперактивация симпатоадреналовой системы – как результат операционной травмы и состояния катаболизма – уже изначально приводит к редукции кровотока в стенке желудка и кишечника, нарушению их перистальтики с возникновением проксимальных рефлюксов, что само по себе является фактором повреждения слизистой. Назначение НПВП в данных условиях (независимо от способа введения), подобно «подливанию масла в огонь», ликвидирует последние защитные ресурсы в слизистой оболочке. При анализе 121 случая острых послеоперационных эрозий и язв гастродуоденальной зоны, осложненных кровотечением, М. А. Евсеев и И. М. Клишин (2012) установили, что назначение НПВП в послеоперационном периоде является достоверным фактором риска развития кровотечения из острых эрозий и язв, а по своей значимости в развитии данного осложнения среди других статистически значимых факторов НПВП занимают второе место, уступая лишь старческому возрасту пациента. По сводным данным литературы известно, что бессимптомное течение острых послеоперационных язв и их запоздалая диагностика на основании уже состоявшегося кровотечения является фатальной не менее чем для 80% пациентов. Существует точка зрения относительно необходимости введения специального термина «НПВП-индуцированные послеоперационные язвы», однако вряд ли это необходимо, поскольку послеоперационный стресс и назначение НПВП – взаимодополняющие факторы повреждения пищеварительной трубки, а морфологических различий между «острыми» и «НПВП-индуцированными» язвами на сегодняшний день не выявлено.

Таким образом эффективность использования НПВП в послеоперационном периоде в качестве обезболивающего и противовоспалительного средства вступает в конфликт с не менее, а может быть, и более важным критерием возможности применения любого лечебного метода – его безопасностью.

Применение коксибов для послеоперационного обезболивания.

Реальная возможность разрешения конфликта между эффективностью и безопасностью НПВП в клинической практике вообще и при применении НПВП в качестве средства послеоперационного обезболивания, в частности, появилась в 1998 году с началом использования в клинике селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба. Именно с этого времени все НПВП стали разделять на «традиционные» ЦОГ-неселективные и селективные ингибиторы ЦОГ-2. Как следует из названия селективные ингибиторы ЦОГ-2 – коксибы – не влияют на синтез простагландинов защиты слизистой оболочки пищеварительной трубки, оказывая за счет ингибирования ЦОГ-1 анальгетическое и противовоспалительное действие. Пятнадцатилетний опыт применения целекоксиба в различных областях клинической медицины (в силу ряда обстоятельств целекоксиб стал самым исследованным из всех НПВП) показал его высокую клиническую эффективность как обезболивающего и противовоспалительного препарата при отсутствии гастротоксичности, кардиотоксичности, нефротоксичности и гепатотоксичности. Именно поэтому с появлением целекоксиба появилась реальная возможность разрешения конфликта эффективности и безопасности применения НПВП у оперированных пациентов. К настоящему времени проведено более 50 клинических исследований, посвященных использованию целекоксиба как средства послеоперационного или периоперационного обезболивания в травматологии, хирургии, гинекологии, урологии, стоматологии. Мета-анализ данных 42 исследований, проведенный в 2004 году независимо Romsin J. и Chen L. позволил заключить, что:

• коксибы (целекоксиб) при использовании в качестве средства послеоперационного обезболивания достоверно превосходят эффект плацебо,

• коксибы (целекоксиб) столь же эффективны как и традиционные НПВП в купировании болевых ощущений и снижении потребностей пациента в опиоидных анальгетиках,

• коксибы столь же или более эффективны, чем полусинтетические опиоидные анальгетики (трамадол, кодеин) в моноварианте или в комбинации с ацетаминофеном.

  В исследовании O’Donnel J. (2009) было показано что, эффективность целекоксиба в плане купирования острой боли превышает таковую у трамадола на 9 – 13%. При этом время наступления анальгетического эффекта при приеме 400мг целекоксиба внутрь составляет по данным Cheung R. (2007) всего 28 – 30 минут по сравнению с 30 – 40 минутами после внутримышечного введения эквивалентной по анальгетическому эффекту дозы мелоксикама. Авторы, исследовавшие эффективность использования целекоксиба для послеоперационного обезболивания, указывают на то, что, помимо снижения интенсивности постоперационной боли и необходимости применения опиоидов, данный препарат уменьшает частоту развития хронического постоперационного болевого синдрома, не влияя при этом на время кровотечения. Клинически значимые побочные эффекты при периоперационном применении целекоксиба ни в одном исследовании выявлены не были.

  С позиций доказательной медицины были сделаны следующие выводы, касающиеся эффективности и целесообразности применения НПВП, в том числе и селективных ингибиторов ЦОГ-2, для купирования ПБС (Acute Pain Management: Scientific Evidence, 2-nd edition, 2005; Guidelines on pain management. European Association of Urology (EAU) ; 2010)

1. НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 являются эквипотенциально эффективными анальгетиками для лечения острой боли;
2. После операций большого объема НПВП (в т. ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) должны являться базисным компонентом мультимодальной анальгезии;
3. После операций среднего и малого объема НПВП (в т. ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) могут применяться в виде монотерапии;
4. Дополнение НПВП введением парацетамола повышает эффективность обезболивания;
5. НПВП, ингибиторы ЦОГ-2 и парацетамол являются важнейшими компонентами мультимодальной анальгезии;
6. Риск негативного влияния НПВП и ингибиторов ЦОГ-2 повышается у пациентов с исходной почечной недостаточностью различной степени, гиповолемией, гипотензией, параллельным назначением прочих нефротоксичных препаратов.

Тем не менее, несмотря на все позитивные качества препарата, возможности применения целекоксиба после обширных оперативных вмешательств, например в абдоминальной хирургии, по вполне очевидным причинам ограничены наличием лекарственной формы препарата лишь для перорального приема. В условиях послеоперационного пареза пищеварительного тракта, отсутствия сознания у пациента (пролонгированная медикаментозная седация), а также при необходимости достижения максимально быстрого эффекта очевидно необходима лекарственная форма коксиба для парентерального введения. В настоящее время рядом фармацевтичеких компаний предполагается внедрение в российскую клиническую практику препаратов из группы коксибов, имеющих лекарственную форму для внутримышечного и внутривенного введения.