Роль Эндотелина и антагонистов эндотелиновых рецепторов в онкологических процессах.

Рак простаты

В норме ET-1 продуцируется эпителиальными клетками предстательной железы и обнаруживается в самой высокой концентрации в семенной жидкости. При раке предстательной железы существует относительное подавление рецепторов ETB и активация рецепторов ETA. Существует также подавление компонентов в путях клиренса ET-1, что приводит к увеличению концентраций ET-1. Процессы ET-1 при раке простаты продуцируются активацией рецептора ETA и хорошо исследованы. Повышенная экспрессия рецептора ETA также была отмечена при поздней стадии опухоли. Зиботентан (ZD4054), AstraZeneca, предназначен для лечения рака предстательной железы, используется в клинических испытаниях II фазы, а предварительные результаты показывают улучшение общей выживаемости у пациентов с метастатическим раком предстательной железы.

Карцинома яичников

Наблюдается повышенная регуляция рецепторов ETA и подавление рецепторов ETB при прогрессирующем раке яичников. Уровни ET-1 повышаются при асцитах с прогрессирующим заболеванием, а профилирование экспрессии генов выявило ген рецептора ETA в качестве гена, ассоциированного с метастазированием. В рамках исследования как ZD4054, так и низкомолекулярного антагониста рецептора ET - ABT-627 вызывали ингибирование роста опухоли при устоявшихся ксенотрансплантатах рака яичников.

Карцинома толстой кишки

Повышение уровня PRO ET-1, ECE и активного ET-1 были обнаружены в тканях толстой кишки как при аденомах (предрасположенных тканях), так и при аденокарциномах. Активация рецепторов ETA и подавление рецепторов ETB при колоректальном раке выявлены в фибробластах и эндотелиальных клетках. Селективный антагонист рецептора ETA - BQ123 приводит к ингибированию роста опухоли в модели метастатического колоректального рака in vivo. На сегодняшний день исследование предполагает, что антагонист рецептора ET может быть полезным при лечении карциномы толстой кишки.

Рак молочной железы

Повышенные уровни всех трех ET-изомеров были обнаружены в тканях рака молочной железы. Большое увеличение рецептора ETA и меньшего увеличения экспрессии рецептора ETB было отмечено во многих клеточных линиях рака молочной железы. Также было показано, что уровни экспрессии рецепторов ETA выше при поздних стадиях рака молочной железы. Эти данные также указывают на то, что повышение экспрессии рецептора ETA при раке молочной железы может быть связано с повышенной устойчивостью к химиотерапии. Таким образом, определение статуса рецептора может служить прогностическим маркером для идентификации пациентов с меньшей вероятностью реагировать на обычную химиотерапию.

Гипоксия опухоли, широко распространенная в солидных опухолях, связана с повышенным риском инвазии. Недавно были предоставлены данные, показывающие соответствующее взаимодействие между гипоксией и ET в клетках рака молочной железы. Данные свидетельствуют о том, что гипоксия опухоли вызывает инвазивность рака молочной железы, высвобождая внутриклеточный ET-1. Следовательно, индукция антагониста рецептора ETA может ингибироваться и, тем самым, есть многообещающий статус ET в качестве терапевтической мишени при раке молочной железы.