Лекарственный паркинсонизм, вызванный приемом вальпроевой кислоты

Пациент Т., 58 лет, поступил в клинику с жалобами на замедленность мыслей и движений, тремор рук и подбородка, изменение осанки, неустойчивость при ходьбе, падения, нарушение координации движений, ухудшение памяти.

В анамнезе: Сбор анамнеза затруднен в связи с когнитивными нарушениями у пациента. Со слов больного и его родственников, более 15 лет (точно назвать год не может) у пациента возникают эпилептические приступы в виде амбулаторных автоматизмов (во время приступа встает с места, делает однотипные движения руками, шевелит губами). Приступы возникают несколько раз в год, сам пациент их амнезирует. Установлен диагноз эпилепсии, начата терапия антиэпилептическими препаратами (конкретно не уточняет вид препарата), на фоне которых приступы уредились до 1 раза в год, однако характер приступов оставался прежним. В течение последних 3-4 лет принимает Вальпроевую кислоту 000 мг 2 р/д, Ламотриджин 100 мг 2 р/д.

Около полугода назад пациент впервые отметил появление тремора рук. Осмотрен неврологом по месту жительства, предположен диагноз - болезнь Паркинсона, начата терапия Пирибедилом (Проноран) и Амантадином (ПК-мерц). Существенного уменьшения тремора, со слов больного, на фоне указанных препаратов не отмечено, со временем появилось ощущение замедленности движений и мыслей, нарушение координации движений, неустойчивость при ходьбе, ухудшилась память.

Анамнез жизни: страдает сахарным диабетом 2 типа, терапию не принимает, гипертоническая болезнь с максимальными значениями до 170/90 м рт ст, гипотензивную терапию не принимает.

Наследственный анамнез (со слов пациента) — болезнь Паркинсона у матери.

Данные объективного осмотра:

Общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы нормальной окраски, на медиальных поверхностях кожи голеней – остаточные явления дерматита в вид единичных эксфолиативных элементов. Отеков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД до 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, шумы в сердце не выслушиваются, ЧСС 77 в минуту. АД 140/90 мм. рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, симптомов раздражения брюшины нет, перистальтика выслушивается. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Тазовые функции контролирует.

Неврологический статус: В сознании, в месте ориентирован, во времени ориентируется неполностью. Гипомимия. Речь бедна существительными. Менингеальных знаков нет. Глазные щели D=S. Зрачки D=S. Фотореакции живые. Движения глазных яблок не ограничены. Нистагм крупноразмашистый горизонтальный с ротаторным компонентом спонтанный при взгляде прямо и при взгляде в стороны. Нарушения чувствительности достоверно на лице не определяются. Точки выхода тройничного нерва безболезненны. Сглаженность левой носогубной складки. Слух, глотание, фонация не нарушены. Голос тихий, речь слабо интонирована. Глоточный рефлекс сохранён. Язык по средней линии. Сухожильные рефлексы высокие, S>D. Мышечный тонус повышен по пластическому типу резко в левой руке, незначительно в правой ноге. Патологических стопных знаков четко не выявлено. В пробе Барре хуже удерживает левые конечности. Левосторонняя гемигипестезия. В позе Ромберга заваливается назад и влево. Координаторные выполняет с грубой атаксией и дисметрией с обеих сторон. Поза согбенная. Грубый левосторонний сколиоз. Крупноамплитудный постурально-кинетический тремор в кистях рук. 

Нейропсихологический статус: по шкале МоСа – 20 баллов. FAB – 8 баллов.Тест рисования часов – 5 баллов (цифры – римские 12, 15, 18, 21, расположены за пределами контура, контур ровный, замкнут, время указано верно с небольшой неточностью в длине стрелок). Выявляются выраженные нарушения по лобно-подкорковому типу. 

Проведено обследование:

Лабораторно: общий анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма - норма, анализы крови на ВИЧ, сифилис, вирусные гепатиты - отрицательно

Биохимический анализ крови : сывороточное железо - 9,7 мкмоль/л (нижняя граница нормы), глюкоза - 6,2 ммоль/л (несколько повышена). Билирубин, АСТ, АЛТ, ЩФ, мочевина, креатинин, электролиты, липидный профиль - в пределах нормы. ТТГ, Т4 и Т3 свободные - в пределах нормы. 

ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС 66 в минуту, ЭОС отклонена влево. Изменения миокарда гипертрофированного ЛЖ. 

МРТ головного мозга: В белом веществе и области подкорковых ядер обоих полушарий го­ловного мозга определяются единичные мелкие 2-3 мм участки гиперинтенсив­ного MP сигнала на Т2 ВИ сосудистой природы. Очаговых изменений в стволе мозга и в мозжечке не выявлено. Срединные структуры головного мозга не смещены. Выявляется выраженное и симметричное расширение желудочковой сис­темы, а так же субарахноидальных пространств и борозд мозга. Микроочаги в белом веществе головного мозга сосу­дистого генеза. Выраженная атрофическая гидроцефалия.

ЭЭГ: Альфа - ритм: 8 колебаний в сек., амплитуда до 30мкВ, без модуляций, неравномерен по амплитуде, снижен по амплитудно-частотным характеристикам, неустойчив, часто короткими эпизодами по всем отделам полушарий, индекс выраженности 40 %. Бета - ритм: до 18-20 колебаний в сек., амплитуда до 20 - 22 мкВ, короткими эпизодами по всем отделам полушарий в виде низкочастотного компонента. Медленноволновая активность -6-7 колебаний в сек., амплитуда до 30 мкВ, диффузная, полиморфная активность, короткими эпизодами по всем отделам полушарий. Особые формы активности: пик-острые волны в правой лобно-височной области. Реакция активации корковых нейронов: ослаблена. Ритмическая фотостимуляция: предъявленный диапазон частот не усваивает. Гипервентиляция: приводит к частым эпизодам замедления биопотенциалов до тета-ритма. Заключение: Выраженные изменения биоэлектрической активности головного мозга с признаками дисфункции мезодиэнцефальных и срединно-стволовых структур, регистрируется постоянный фокус эпилептической активности в правой лобно-височной области.

УЗДГ брахиоцефальных артерий: Допплерографические признаки, стенозирующего гемодинамически незначимого атеросклероза БЦА, макроангиопатии без гемодинамически значимого влияния на кровоток, выраженного вертеброгенного влияния на кровоток в обеих позвоночных артериях.

Учитывая сочетание эпилептических приступов, когнитивных нарушений, широкого спектра экстрапирамидных симптомов и атактического синдрома, было необходимо проводить диф.диагностику между следующими состояниями: 

• Эпилепсия + нейродегенератвиное заболевание с синдромом вторичного паркинсонизма, атактическим синдромом и умеренными когнитивными нарушения по подкорково-лобному типу

• Нейродегенеративное заболевание с когнитивными нарушениями, синдромом паркинсонизма, атактическим синдромом и фокальными эпилептическими приступами

• Эпилепсия + лекарственный (на фоне приема высоких доз вальпроевой кислоты) паркинсонизм и лекарственно-индуцированные когнитивные нарушения выраженной степени. 

Пациент осмотрен эпилептологом: с учетом изменений на ЭЭГ (выраженные изменения биоэлектрической активности головного мозга с признаками дисфункции мезодиэнцефальных и срединно-стволовых структур, регистрируется постоянный фокус эпилептической активности в правой лобно-височной области), МРТ (на фоне общих дегенеративных изменения выявляется асимметрия гиппокампа – D<S), у пациента имеет место нейродегенеративное заболевание корко-подкорково-мозжечковое, синдром паркинсонизма (лекарственный), симптоматическая фокальная эпилепсия с простыми и сложно-парциальными приступами. 

Рекомендовано продолжить сосудисто-метаболическую терапию, добавить с целью коррекции экстрапирамидных нарушений к терапии Пирибедил, с целью коррекции когнитивных нарушений - мемантин. Отмена Ламотриджина в связи наличием высыпаний на коже голеней. В связи с возможностью лекарственного паркинсонизма рекомендована постепенная отмена Вальпроевой кислоты (по 250 мг каждые 5 дней). К терапии добавить Левитирацетам 500 мг утро/день/на ночь (по 50 увеличение каждые 5 дней). При неэффективности Левитирацетама в монотерапии добавить Вимпат 300 (по 100 мг в неделю) мг/сут. Изменения противоэпилептической терапии проводить под контролем невролога-эпилептолога по месту жительства. 

По совокупности полученных данными пациенту установлен клинический диагноз: 

Основной: G 31. Нейродегенеративное заболевание корково-подкорково-мозжечковое, с синдромом вторичного паркинсонизма, умеренными когнитивными нарушения по подкорково-лобному типу, вестибуло-атактическим синдромом. Симптоматическая фокальная эпилепсия с простыми и сложно-парциальными приступами.

Сопутствующее: Гипертоническая болезнь II ст, 3 ст , риск 3.ИБС: стенокардия напряжения 2 ФК. Сахарный диабет 2 тип.

Диагноз поставлен на основании: 

• жалоб на эпизоды нарушения сознания, соответсвующие амбулаторным автоматизмам, ухудшение памяти, неустойчивость при ходьбе, замедленность мыслей и речи, тремор кистей рук, падения; 

• анамнеза (указание на длительность и периодичность приступов, постепенное развитие экстрапирамидной симптоматики); 

• данных неврологического статуса: гипомимия, нистагм, гипофония, повышение мышечного тонуса по пластическому типу резко, падение в позе Ромберга, атаксия и дисметрия в КП, согбенная поза, крупный постурально-кинетический (не характерный для болезни Паркинсона) тремор в кистях рук; 

• данных инструментального обследования: на ЭЭГ - фокус эпиактивности, на МРТ г/м - без явного субстрата имеющихся нарушений, но с наличием асимметричной атрофии коры. 

Проводимое лечение: 

• коррекция противоэпилептической терапии в соответствии с рекомендациями эпилептолога (основным звеном которой являлась постепенная отмена Вальпроевой кислоты и переход на Леветирацетам)

• коррекция гипотензивной и гипогликемической терапии

• Амантадин в/в капельно (коррекция явлений паркинсонизма) 

• присоединена терапия ингбиторами ацетиохолинэстеразы и мемантином (коррекция деменции)

• курс сосудисто-метаболической терапии

Динамика состояния: На фоне терапии уменьшилась выраженность атаксии при координаторных пробах и при ходьбе, купирован тремор покоя, эпилептических приступов за время нахождения в стационаре не возникало.

Подобная отчетливая и быстрая динамика регресса некоторых проявлений синдрома паркинсонизма заставляла предположить их вероятный вторичный генез (скорее всего, лекарственный). Однако, кратковременность госпитализации (10 дней) не позволяла достоверно дифференцировать характер патологии. Пациент выписан с клиническим улучшением. 

Рекомендована базисная противоэпилептическая терапия (с отменой вальпроевой кислоты), терапия когнитивных нарушений, нейропротекторная терапия, базисная терапия гипертонической болезни и сахарного диабета. Также рекомендовано наблюдение невролога в динамике.

Повторно пациент Т, 59 лет, поступил в 1 неврологическое отделение КБ№1 УДП РФ через 1 год.

При поступлении предъявлял жалобы на кратковременные эпизоды замедленности речи, трудности подбора слов, быструю утомляемость, неустойчивость при ходьбе. Со слов окружающих – во время эпизода неконтактен, на вопросы не отвечает, на окружающих не реагирует. Эпизод длится секунды.

За прошедший год рекомендованную терапию принимал постоянно, на фоне которой выраженность и характер эпилептических приступов изменились, появились частые приступы с замедленностью речи и трудностями подбора слов (раз в 2-4 дня). В течение года тремор, неустойчивость при ходьбе, замедленность мыслей и движений значительно регрессировали.

Объективно: Состояние относительно удовлетворительное. Кожные покровы нормальной окраски, чистые. Отеков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД до 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, шумы в сердце не выслушиваются, ЧСС 68 в минуту. АД 136/90 мм. рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, симптомов раздражения брюшины нет, перистальтика выслушивается. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Тазовые функции контролирует.

Неврологический статус: В сознании, ориентирован правильно. Гипомимия. Речь бедна существительными. Менингеальных знаков нет. Глазные щели D=S. Зрачки D=S. Фотореакции живые. Движения глазных яблок не ограничены. Нистагма нет. Нарушения чувствительности достоверно на лице не определяются. Точки выхода тройничного нерва безболезненны. Сглаженность левой носогубной складки. Слух, глотание, фонация не нарушены. Голос тихий, речь интонирована умеренно. Глоточный рефлекс сохранён. Язык по средней линии. Сухожильные рефлексы высокие, S>D. Мышечный тонус соответствует полу и возрасту. Патологических стопных знаков четко не выявлено. В пробе Барре хуже удерживает левые конечности. Нарушений чувствительности не выявлено. В позе Ромберга устойчив, в усложненной позе Ромберга падает в сторону ведущей ноги. Координаторные выполняет удовлетворительно, с минимально выраженной интенцией с обеих сторон. Слабо выраженный левосторонний сколиоз. Тремора не выявлено. 

Нейропсихологическое тестирование: по шкале МоСа - 0 24 балла, FAB – 13 баллов. В целом при сравнении с исследованием от 2013 года отмечается положительная динамика.

При повторном обследовании: 

Лабораторно: картина декомпесации сахарного диабета, глюкоза 12 ммоль/л,гликозилированный гемоглобин - 11%. 

МРТ головного мозга - картина прежняя. 

УЗДГ БЦА - без динамики стенозирующего процесса.  

ЭЭГ: Альфа - ритм: 10-11 колебаний в сек., амплитуда до 30мкВ, без модуляций, неравномерен по амплитуде, снижен по амплитудным характеристикам, неустойчив, часто короткими эпизодами по всем отделам полушарий, индекс выраженности 40 %. Бета - ритм: до 18-20 колебаний в сек., амплитуда до 20 - 22 мкВ, короткими эпизодами по всем отделам полушарий. Медленноволновая активность -6-7 колебаний в сек., амплитуда до 20 мкВ, короткими эпизодами по всем отделам полушарий. Особые формы активности: островолновой активности за время наблюдения не зарегистрировано. Реакция активации корковых нейронов: ослаблена. Ритмическая фотостимуляция: предъявленный диапазон частот не усваивает. Гипервентиляция:не приводит к значимым изменениям БЭА. Заключение: Выраженные изменения биоэлектрической активности головного мозга с признаками дисфункции мезодиэнцефальных и срединно-стволовых структур, с явлениями их активации. Эпилептиформной активности, признаков межполушарной асимметрии на момент исследования не зарегистрировано, как при фоновой записи , так вовремя провокационных проб. 

Таким образом, у паицента на фоне терапии, которую он получал в течение прошедшего года, существенно уменьшилась выраженность синдрома паркинсонизма, несколько улучшились когнитивные функции, регрессировали приступы по типу автоматизмов, однако появились новые приступы. В связи с этим пациент был повторно консультирован эпилептологом: Энцефалопатия смешанного генеза (дисметаболическая, дисциркуляторная) с легкими когнитивными нарушениями. Симптоматическая фокальная эпилепсия с простыми и сложно-парциальными приступами. Рекомендовано: увеличение дозы Левитирацетам до 1000 мг утром, днем 500 мг, вечером 500 мг. При отсутствии значимого клинического эффекта при приеме Левитирацетам добавить к лечению Перампонел в дозе 4-6 мг на ночь (титрация по схеме: первая неделя 2 мг на ночь. 2-ая неделя – 4 мг на ночь, по показаниям – увеличение дозы до 6 мг на ночь). Наблюдение невролога-эпилептолога по месту жительства. Изменения противоэпилептической терапии под контролем невролога-эпилептолога по месту жительства!

Клинический диагноз: 

Основной: Симптоматическая фокальная эпилепсия с простыми и сложно-парциальными приступами. 

Сочетанное: Лекарственный (на фоне приема вальпроевой кислоты) паркинсонизм. Энцефалопатия смешанного генеза (дисметаболическая, дисциркуляторная). 

Сопутствующие: Гипертоническая болезнь II ст, 3 ст , риск 3. ИБС: стенокардия напряжения 2 ФК. Миопия слабой степени OU.

! Пациент наблюдался в 2013-2014 годах, поэтому диагноз эпилепсии сформулирован в соответствии с актуальной на то время классификацией. ! 

Диагноз поставлен на основании: 

• Жалоб на эпизоды замедленности речи и трудности подбора слов; 

• Анамнеза: регресс явлений паркинсонизма при отмене вальпроевой кислоты, длительный анамнез эпилепсии с положительной динамикой на фоне коррекции терапии; наличие у пациента факторов риска церебро-васкулярной болезни: сахарный диабет, гипертоническая болезнь; 

• Данных объективного осмотра: гипофония, устойчивость в позе Ромберга, в усложненной позе Ромберга падает в сторону ведущей ноги, координаторные выполняет удовлетворительно, с минимально выраженной интенцией с обеих сторон - остаточные явления паркинсонизма; акцент СХР слева, в пробе Барре хуже удерживает левые конечности - проявления энцефалопатии (четких данных за эпизод ОНМК анамнестически нет); 

• Данных обследования: положительная динамика по ЭЭГ, на МРТ головного мозга - картина микроангиопатии;  

Проводимое лечение: коррекция противоэпилептической терапии в соответствии с рекомендациями эпилептолога, коррекция гипогликемической терапии в соответствии с рекомендациями эндокринолога, сосудисто-метаболическая терапия, ФТЛ. На фоне проведённого лечения состояние и самочувствие пациента улучшилось, нормализовались значения гликемии. Имел место один фокальный эпилептический приступ. 

Пациент выписан на амбулаторное наблюдение невролога, эпилептолога, эндокринолога, кардиолога. 

Обсуждение

С учетом значимого регресса экстрапирамидных нарушений и улучшения когнитивных функций на фоне отмены вальпроевой кислоты, можно сделать вывод о лекарственной природе как синдрома паркинсонизма, так и когнитивных нарушений (по большей части). 

Лекарственный паркинсонизм (ЛП) является самым частым вариантом вторичного паркинсонизма [1]. Наиболее часто ЛП развивается на фоне приема антипсихотических препаратов, значительно реже - других лекарственных средств, влияющих на обмен дофамина. Указания на синдром паркинсонизма на фоне приема противоэпилептических препаратов (ПЭП) имеются, однако остается неясным механизм этого эффекта [2]. К ПЭП, способным вызывать синдром паркинсонизма, относятся: вальпроевая кислота (ВК), диазеам и дифенин [3]. 

Рекомендуется в обязательном порядке исключать лекарственный паркинсонизм у пациента с недавно возникшими гипокинезией, мышечной ригидностью и/или тремором, так как пик заболеваемости ЛП приходится на 60-80 лет, и в этом же возрасте часто дебютируют нейродегенеративные заболевания, проявляющиеся экстрапирамидной симптоматикой, что затрудняет дифференциальный диагноз [4]. 

Симптом ЛП могут быть представлены всеми классическими проявлениями экстрапирамидных нарушений: гипокинезия, мышечная ригидность, тремор, постуральная неустойчивость. Тремор - достаточно частый симптом, однако он крупный по амплитуде и носит характер постурально-кинетического [2]. Тремор может распространяться на нижнюю челюсть, губы, язык. Часто наблюдается изменение позы по типу согбенной, а вот неустойчивость и склонность к падениям не так часты, как при болезни Паркинсона.  

Можно выделить следующие клинические признаки вторичного паркинсонизма [5]: 

• подострое начало с быстрым нарастанием симптомов, последующим стационарным течением

• регресс симптоматики (чаще частичный) при отмене препарата; 

• относительная симметричность проявлений

• наличие других дискинезий 

Сндром Паркинсонизма, вызванный ВК, обладает следующими признаками [3, 6]: 

• чаще возникает у пациентов 60-80 лет, принимающий ВК в течение 8-16 месяцев в высокой дозе; 

• сочетание синдрома паркинсонизма с постуральным тремором и когнитивными нарушениями;

• регресс при снижении дозы или отмене препарата (в течение нескольких недель или месяцев). 

Лечение лекарственного паркинсонизма заключается прежде всего, в отмене или снижении дозы вызвавшего патологию препарата. В случае наличия у пациента дистонии или акатизии рекомендуется назначение холинолитиков (бипериден/акинетон и тригексифенидил/циклодол). Данные средства являются препаратами выбора у молодых и зрелых пациентов, однако не рекомендованы у пожилых ввиду холинолитических побочных эффектов. Возможно назначение амантадина, который является менее эффективным, чем холинолитики, в редукции симптомов, но лучше переносится пожилыми пациентами.  

Агонисты дофаминовых рецепторов и препараты леводопы, напротив, малоэффективны в терапии лекарственного паркинсонизма. 

В том случае, если после отмены препарата, вызвавшего паркинсонизм, симптоматика продолжает прогрессировать, можно предположить, что прием препарата является триггерным фактором для манифестации болезни Паркинсона, протекавшей  до этого субклинически . В этом случае терапия проводится в соответствии с принципами терапии болезни Паркинсона [2]. 

В заключение необходимо повторить, что лекарственный паркинсонизм является достаточно частым вариантом вторичного паркинсонизма, встречается как у молодых, так у пожилых пациентов, является потенциально курабельным состоянием и поэтому требует своевременной диагностики и терапии.

Список литературы: 

1. Клинические рекомендации “Болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм и другие заболевания, проявляющиеся синдромом паркинсонизма”, 2022г. 

2. Левин О.С., Шиндряева Н.Н., Аникина М.А.. Лекарственный паркинсонизм, - Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 8, 2012, с. 69-74. 

3. Zadikoff, C. Movement disorders in patients taking anticonvulsants. / Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2007. – 78. – р.147-151

4. Базилевич С.Н., Литвиненко И.В., Прокудин М.Ю., Дыскин Д.Е./ Лекарственный паркинсонизм у больных эпилепсией // Вестник Российской Военно-медицинской академии. – 2020. – № S3. – С. 17-21. – DOI 10.32863/1682-7392-2020-3-71-17-21. – EDN JAXINL.

5. Левин О.С., Иллариошкин С.Н. Вторичный паркинсонизм. Экстрапирамидные расстройства. Под ред. В.Н. Штока и соавт. Медпресс-информ 2003; 156—175.

6. Jamora D., Lim S.H., Pan A. et al. Valproate-induced parkinsonism in epilepsy patients. Mov Disord 2007; 22: 130—133