Эффекты антител склеродермии и объединенного человеческого иммуноглобулина в функции гладких мышц толстой кишки

Дисмотильность в SSC считается невропатического происхождения, при этом последующие атрофия гладкой мышцы и фиброз на ранних стадиях могут включать невропатические изменения в холинергической иннервации, а на последних этапах существуют миопатические изменения. Bacman и коллеги провели исследования на наличие циркулирующих M3-R у пациентов с синдромом SSC и продемонстрировали наличие таких антител у пациентов с SSC. Эти антитела вызвали значительную дисфункцию в сокращении гладких мышц вызванного агонистом M3-R, карбахолом. Эти исследования предполагали, что невропатическая желудочно-кишечная дисфункция, вызванная циркулирующим вмешательством антител в холинергической иннервации, отвечали за дисмортику GI в SSC. Недавние исследования с использованием изолированных SMC IAS крыс продемонстрировали, что SSC IGGS вызывают ~ 50% ингибирования активации M3-R и предположили, что этот механизм частично отвечает за миопатию гладкой мышцы GI в SSC. Ни один из них не рассмотрел состояния фактической холинергической иннервации и его эффектов в человеческих SMC и не расследовали возможное обращение последствий SSC IGGS.

Из-за отсутствия четкого понимания патофизиологического механизма SSC ​​нет эффективных заболеваний, модифицирующих лечение для SSC. Объединенные IgG человека, также известные как внутривенный иммуноглобулин (IVIG), был клинически использован в качестве мощного иммуномодуляционного агента в различных иммунно- опосредованных расстройствах. Использование PooledHigg для лечения SSC было поддержано исследованиями склеродермии (TSK) Животная модель SSC демонстрирует, что PooledHigg может привести к положительным эффектам либо путем противодействия антифибробластым антителам или уменьшением экспрессии типа I коллагенового гена, а так-же путем модуляции секреции профилирующих цитокинов TGFβ1 и IL-4 однако точные механизмы действия PooledHigg в SSC не известны. Таким образом, благодаря потенциальной патогенетической роли циркулирующих антител в дисмотерате, связанной с SSC, будет важно определить влияние PooledHigg в SSC при ингибировании эффекта SSCHGGS против M3-R.

Обсуждение

Исследования указывают на несколько важных моментов. Во-первых, Sera у пациентов с SSC содержат антитела класса IgG, который действует как на миэнергерических нервах, так и на рецепторах из гладких мышечных клеток. Во-вторых, эти антитела обратимо блокируют холинергические нервные и мышечные функции. В-третьих, последствия этих антител могут быть ингибированы PooledHigg. Наконец, исследования показывают, что один из выдающихся участков действий этих антител находится на M3-R и что это взаимодействие может быть эффективно обращено от PooledHigg.

Точный патогенез диздоровости GI в SSC остается неизвестным. У пациентов с SSC известно, укрывает различные антиядерные антитела, включая анти-ДНК-топоизомеразу I (Anti-Topo I), анти-центромер (CENPS-A, -B, -C и -D) и анти-РНК-полимераза III Антитела. Хотя специфическая природа антител, присутствующих в Sera of Gi Symptomatic BSC пациентов, которые могут распознавать эпитопы, присутствующие в Ги-тракте, неизвестны, более ранние исследования из мышечной кишки гладкие мышцы MUSCLE9 и IAS SMCS10 мышцы крыс предложили использовать эти антитела M3 -R-активация.

Настоящие исследования предоставляют доказательства в пользу холинергической блокады M3-R инактивацией на нейроном, а также на мышечных уровнях и показывают, что SSCIGGS вызывает значительное нарушение ухудшения холинергического сокращения толстой кишки. Важно отметить, что эти нарушители для нарушения SSCIGG значительно и выборочно обращаются от PooledHigg. Влияние SSCIGG на холинергические миэевровые нейроны было продемонстрировано значительным снижением фактического выпуска ACH в этих препаратах, что обратимо от PooledHigg.

Доказательства частичного воздействия SSCIGG на миогенном уровне наступают в первую очередь из исследований, показывающих, что SSCIGGS (и не Niggs и PooledHigg) ослабляют контрактность IAS SMC, вызванная активацией M3-R BECH M3-R, в то время как SSCIGGS не модифицируют сокращение SMC другие агонисты. Во-вторых, если исследования в SMCS показывают, что SSCIGGS Colocalize с M3-R. В-третьих, связывание M3-R на SSCIGGS дополнительно очевидно в исследованиях ВБ, в которых мембраны SMC инкубировали с SSCIGGS, выявляют диапазон M3-R-специфики. В-четвертых, связывание SSCHGS и помех в M3-R по SSCIGGS дополнительно видно из функционального смещения M3-R. Здесь SSCIGGS ингибируют индуцированное Бец устойчивое сокращение неповрежденного IAS гладкой мышцы крысы в зависимая концентрация. Наконец, Hismf вызывает зависимое от концентрации увеличение привязки M3-R, когда многолюдровые пластины (используемые для ELISA) являются предзорными с помощью M3-R-специфического антитела. Кроме того, SSCIGGS вызывает селективное и концентрирование-зависимое увеличение привязки при использовании многослойных пластин, предварительно адсорбированных с помощью ISMF или M3-RL2. Исследования показывают, что M3-RL2 имеет решающее значение для связывания SSciggs к M3-R в качестве замещения M3-RL2 с M3-RL3 не вызывает существенного связывания. Исследования Scarselli  подтверждают эти выводы для критической роли M3-RL2 в активации M3-R.