Тироглобулин представляет собой предшественник белка гормонов щитовидной железы, который необходимы для роста, развития и контроля обмена веществ в костях. Синтез гормона от тиреоглобулина (TG) происходит в щитовидной железе через йодирование и соединение пар тирозинов и завершается протеолизом TG. Считается, что близость тирозина внутри Tg разрешает реакцию сцепления, но гормоногенные тирозины не были четко определены, а отсутствие трехмерной структуры TG предотвращало механистическое понимание. Ученые определили все гормоногенные пары тирозина в структуре и проверили анализы производства гормонов in vitro, использующие человеческие TG, выраженные в ХЭК-клетках. Анализ показал, что близость, гибкость и воздействие растворителей тирозинов являются ключевыми характеристиками гормоногенных баз. Передача объектов реакции из TG на сконструированную пару донорно-акцептора тирозина в неродственную бактериальную мальтозу связующего белка (MBP) делает добычу гормона с эффективностью, сопоставимой с TG. Исследования предоставляет основу для дальнейшего понимания производства и регулирования гормонов щитовидной железы.
Тетраоднотиронин (тироксин, T4) и триоиднотриронин (T3) являются йодиносодержащими гормоны щитовидной железы (TH), которые регулируют метаболизм и многие другие фундаментальные процессы в костях. T4 и меньшие количества T3 находятся в крови здоровых людей, в то время как неоптимальные уровни имеют драматические последствия для сердечных сокращений, функции мозга и развития плода. Приблизительно 5% населения страдают от заболеваний щитовидной железы, но молекулярные события, позади синтеза, еще не совсем поняты.
Синтез стимулируется TSH (стимулирующий гормон щитовидной железы), изготовляющийся в гипофизе, возникая в щитовидной железе от предшественника белка тиреоглобулина (TG). Иодид (I-) накапливается в щитовидной железе как в цитоплазме, так и в люмене фолликулярных клеток щитовидной железы (коллоид), в которые TG выделяется в высоком количестве. Два апикальных мембранных фермента двойных оксидаз (Duox, продуцирующие H2O2) и пероксидаза щитовидной железы (TPO, окислительный йодид) позволяют работать внеклеточному иодированию остатков тирозина в подложке. TG, являющийся димером белков 600 кДа, имеет высокое количество ковалентный связей ~ 60 дисульфидных связей на мономеру и 17 участков гликозилирования, которые придают устойчивость и растворимость к белкому 1,2,9. ~ 30 йодированных тирозинов в TG,
Масс-спектрометрия щитовидной железы TG выявляет четыре или более акцепторов тирозина, но позиция доноров оставалась неясным.
В последовательности TG преобладают богатые насыщенные молекулы цистеина, которые были названы типа 1, 2 и 3 тиреоглобулиноподобные повторы. TG-повторы разнесены доменами линкеров и подключены к C-терминалу Choline Esterase-подобному домену.
После расположения домена в контексте 3D-структуры былоопределено пять TG регионов: NTD (N-концевой домен), ядра, лоскута, ARM и CTD (домен C-концевой).
TG - сложный белок, который развился при конкурирующих эволюционных давлениях. Мутант TG-G175X может быть успешно выявлен из клеток и его, теоретически, будет достаточно, чтобы сохранить большую часть образования T4, необходимое для развития и метаболизма, но естественный отбор этого простого предшественника не будет. Чтобы помочь освободить йодотирозин и йодотиронины. В то же время сложность позвоночных TG создала новые задачи в складывании белка не только для конформационного созревания нескольких независимых складных единиц в полипептиду Tg, но и, как эти агрегаты вместе в сингулярной средней третичном и четвертичном порядке. Тот факт, что щитовидная железа должна синтезировать гораздо больше tg, чем любой другой белок, создает значительный физиологический стресс на эритроцитарный росток, но физиология позвоночных справляется с этим лучше в тириоцитах (которые используют пролиферацию ячейки T4 для расширения массы щитовидной железы), чем, говоря, в излишки поджелудочной железы, которые могут столкнуться с аналогичным физиологическим стрессом, но имеют чрезвычайно ограниченную пролиферативную способность для расширения массы β-клеток. Однако из-за его сложной структуры TG сильно восприимчивается к небольшим мутациям, которые дополнительно компромиссят сложный пункт складного белка. В результате, большинство, если не все патогенные мутации TG-мутаций в результате неправильного покрытия TG в эр-аллигенной болезни ER, требующие окончательного удаления эрадой - в качестве центральной функции к патологии щитовидной железы человеческих пациентов с врожденным гипотиреозом из-за недостатка Т.
7 декабря 2021 г.
Ещё больше полезной информации на нашем Телеграм-канале
Разрешите использование Cookies