Эффективность использования фотодинамической терапии в лечении острой стадии болезни Пейрони

Введение

Фибропластическая индурация полового члена, или болезнь Пейрони (БП), характеризуется фиброзной, часто мультифокальной, структурной дегенерацией белочной оболочки полового члена и приводит к формированию очагового фиброза ткани белочной оболочки. В подавляющем большинстве случаев заболевание в острой стадии сопровождается разной степенью выраженности болями при эрекции, формированием эректильной девиации полового члена, а иногда - эректильной дисфункцией. Следует отметить психологическое воздействие заболевания, приводящее к снижению самооценки мужчины и иногда к клинической депрессии.

Анализ литературных данных показал заметную вариабельность показателей распространенности БП в зависимости от страны происхождения (рис. 1).

Рис. 1. Распространенность БП в мире.

Рядом авторов была отмечена корреляция частоты встречаемости заболевания от возраста мужчин: от 1, 5% у мужчин в возрасте 30-39 лет до 6, 5% у мужчин 70 лет [1, 2]. Обращает на себя внимание, что наибольшая распространенность заболевания приходится на возраст 55–60 лет [3].

Современная концепция формирования бляшек при БП рассматривает заболевание как процесс мультифокальной этиологии, включающий цепь генетических, структурных и иммунологических звеньев. По мнению большинства исследователей, пусковым механизмом заболевания являются повторные микротравмы белочной оболочки полового члена различного генеза с расщеплением ее слоев, приводящие к повреждению сосудов микроциркуляторного русла и последующему развитию аутоиммунных процессов и дисбаланса соотношения коллагена и эластина в tunica albuginea.

Наряду с этим, к версиям развития БП относят также эндокринную теорию (развитие заболевания на фоне гормонального дисбалланса), теорию системной патологии соединительной ткани (отмечена связь с заболеваниями соединтельной ткани - такими, как контрактура Дюпюиттрена и Леддерхозе, склеродермия, плечелопаточный периартрит, дермомиозит, склероз ушных раковин), генетическую теорию (частая выявляемость антигенов II класса системы HLA, HLA-DR3 и HLA-DQW2, сопутствующих органоспецифическим аутоиммунным нарушениям), вирусную теорию (взаимосвязь БП с вирусом герпеса I и II типов), вегетативную теорию (поражение вегетативной кавернозной иннервации в зоне дорсального сосудисто-нервного пучка) [4, 5, 6].

Морфологическая картина фибропластической индурации представляет собой локальный воспалительный процесс, сопровождающийся хронической лимфоцитарной и плазмоцитарной инфильтрацией белочной оболочки и прилегающей кавернозной ткани, с периваскулярной инфильтрацией в острый период [7] с последующим формированием плотных неэластических фиброзных бляшек при стабилизации индуративного процесса.

БП начинается с фазы активного локального воспаления и переходит в фиброзную или хроническую с формированием бляшки. Нестабильная (активная, острая) стадия заболевания, как правило, длится от 6 до 18 мес. и характеризуется болевой симптоматикой при эрекции с возможным формированием эректильной девиации. За ней следует хроническая или стабильная стадия заболевания, характеризующаяся стабильной деформацией полового члена при эрекции, отсутствием болевого синдрома. Эректильная дисфункция при БП обусловлена изменением геометрии полового члена при эрекции и зачастую - психогенным компонентом.

Вопрос консервативной терапии острой стадии БП остается одним из самых неоднозначных в современной урологии. Предлагаемая исследователями консервативная терапия болезни Пейрони весьма вариабельна. Она включает пероральную терапию витамином Е, аминобензоатом калия (Potaba), тамоксифеном и колхицином [8], прямые инъекции в бляшки стероидов, коллагеназы, верапамила, интерферона-альфа2β [9, 10]. Из физиотерапевтических процедур широкое распространение получили ионофорез на бляшки с использованием стероидов и верапамила [11], магнито-лазерная и ударно-волновая терапии [5, 12].

Таким образом, из-за отсутствия единого мнения о тактике лечения острой стадии БП вопрос выбора метода консервативной терапии БП сохраняет свою актуальность в современной урологии.

В нашей работе мы представляем данные по изучению и оценке эффективности принципиально новой стратегии лечения острой стадии БП, основанной на применении фотодинамической терапии [13].

Фотодинамическая терапия (ФДТ) – метод лечения злокачественных новообразований и ряда неопухолевых заболеваний, обладающий высокой эффективностью, избирательностью воздействия и практически не имеющий побочных эффектов и осложнений. Суть метода состоит в том, что многие биологические объекты (быстропролиферирующие клетки, микробы, клетки крови) избирательно накапливают определенные красители – фотосенсибилизаторы, в результате чего они становятся чувствительными к воздействию световой энергии, а также низкоинтенсивного лазерного излучения соответствующей длины волны. В сенсибилизированных тканях и клетках развивается фотохимическая реакция с выделением синглетного кислорода, свободных радикалов и высокоактивных биологических объектов, губительно действующих на опухолевые клетки, микроорганизмы и т. п. [14].

В настоящее время ФДТ нашла свое применение в различных сферах медицинской науки. Лечение онкопатологии было одним из первых направлений, включивших в свой арсенал фотодинамику. Известны методики применения ФДТ в лечении длительно не заживающих и ожоговых ран, позволяющие добиться ослабления воспалительной реакции и более раннего развития репаративных процессов. Положительные результаты были получены при лечении гнойных ран, трофических язв и синуситов. ФДТ с успехом применяется для лечения инфекционно-воспалительных процессов в оториноларингологии, гнойной хирургии, гинекологии, урологии, фтизиопульмонологии, а также в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [15].

Цель исследования

Оценка влияния сопутствующей патологии и возраста пациентов с острой стадией БП на эффективность ФДТ.

Материалы и методы

Анализируемая клиническая группа включала 56 мужчин с острой стадией БП. Средний возраст составил 53, 5±3, 55 года с колебанием от 28 до 65 лет. Длительность заболевания - от 3 месяцев до 2-х лет.

Наблюдаемые больные были разделены на 3 группы в зависимости от возрастной категории. В 1-ю группу вошло 11 пациентов в возрасте от 28 до 40 лет; 2-я группа состояла из 30 человек в возрасте от 41 до 55 лет. К 3-й группе было отнесено 15 мужчин в возрасте от 56 до 65 лет. Кроме того, в каждой группе были выделены 2 подгруппы: подгруппа с единичной бляшкой Пейрони и подгруппа с множественным индуративным поражением белочной оболочки.

У 4 пациентов в анамнезе была контрактура Дюпюитрена, у 15 – сахарный диабет.

Всем больным выполняли общеклиническое обследование: анализы мочи и крови, биохимические анализы крови, соскоб из уретры на инфекции, передающиеся половым путем. С целью определения стадии заболевания, степени распространенности индуративного процесса, а также оценки локализации очагов, всем пациентам была выполнена комплексная ультразвуковая фармакодопплерография полового члена с применением методик ультразвуковой ангиографии. УЗ-исследование производили на аппарате экспертного класса Aplio (Toshiba), оснащенного режимами трехмерной (3D) эхографии и УЗ-ангиографии, тканевой гармоники, компаунд сканирования (Aplipure), динамического направленного потока (Dynamic flow). Исследования выполняли при помощи линейного датчика с частотой 7, 5-14 МГц в состоянии детумесценции и при фармакологически вызванной эрекции (алпростадин 10 мг).

При УЗИ оценивали количество и структуру бляшек, локализацию и протяженность поражения белочной оболочки. Проводили построение трехмерных изображений полового члена в режиме серой шкалы. С помощью компьютерных программ обработки трехмерных изображений выполняли моделирование бляшек в режимах многоплановой реконструкции, максимальной и минимальной интенсивности сигнала (рис 2 а. ), а также в режиме трехмерной (волюметрической) реконструкции сосудов, прилегающих к очагу индуративного поражения. (Рис. 2 б. )

Рис. 2 а, б: а) трехмерное моделирование бляшки по дорсальной поверхности; б) 3D-визуализация взаимосвязи бляшки с магистральными сосудами.

Для оценки степени перифокальной васкуляризации в областях уплотнения белочной оболочки применяли методики цветного допплеровского картирования (ЦДК), энергетического картирования (ЭК), динамического потока (Dynamic flow), импульсной допплерографии (ИДГ) (рис 3). При анализе васкуляризации количество сосудов в области поражения белочной оболочки оценивали по степеням: 0 – сосуды не определяются, 1 - единичные сосуды с венозным или артериальным спектром, 2 - множественные сосуды. В выявленных сосудах рассчитывали индекс периферической резистентности кровотока (ИР). Визуализация локальной васкуляризации 1-й или 2-й градации в зоне индуративного поражения белочной оболочки с кровотоком низкорезистентного спектра (ИР≤053) служили определяющими воспалительный перипроцесс как доказательный признак острой стадии БП [16]. Признаками стабильной стадии БП служили УЗ-визуализация плотной гиперэхогенной бляшки с локальной васкуляризацией 1-й градации с ИР>053. (Рис. 3)

Рис. 3. Методики количественной гемодинамической оценки сосудов зоны поражения белочной оболочки.

Все больные с острой стадией БП получали ФДТ.

В качестве источника света при проведении ФДТ применяли диодный лазерный аппарат «Милон-Лахта» (длина волны 662±3 нм) с мощностью излучения 2, 6 Вт.

ФДТ начинали после проведения диагностической флюоресцентной спектроскопии (ЛЭСА-01 «БИОСПЕК»), при которой у всех больных была подтверждена терапевтическая концентрация фотоселективного препарата (ФС) в зоне поражения белочной оболочки полового члена, что служило дополнительным диагностическим критерием острой стадии БП.
Основными компонентами системы являются источник лазерного излучения длиной волны 632, 8 нм (выходная мощность 1-10 мВт) для возбуждения собственной флюоресценции тканей и спектроанализатор для приема флюоресценции и рассеянного лазерного излучения и последующего анализа. Получаемая информация обрабатывалась на специально разработанной программе компьютера.

Рис. 4 Спектроскопические диаграммы накопления ФС в бляшках до и после проведения ФДТ.

Примечания: ось X - длина волны в нм, ось Y - интенсивность флюоресценции в относительных единицах; нумерации легенд и цвет представленных спектров соотносятся со значениями аналогичных столбиков гистограмм, отражающими kФ - интенсивность собственной флюоресценции исследуемых тканей; значения нормированы на коэффициент аутофлюоресценции нормальной кожи руки h-n, принятый за единицу.

Было показано, что ткани зоны индуративного поражения белочной оболочки в острой стадии заболевания имеют специфическую форму спектров флюоресценции (рис. 4).

ФС (хлорин Е6) вводили за 3 часа до сеанса облучения Световая энергия, подаваемая на зоны проекции индуративного поражения белочной оболочки с подтвержденным накоплением ФС, составляла от 30 до 50 дж/см². Плотность мощности составляла 0, 3-0, 5 Вт/см². Облучение выполняли поверхностно, фронтально, с использованием световода с микролинзой на дистальном конце.

Критерием терапевтической эффективности являлась стабилизация индуративного процесса белочной оболочки полового члена. Результаты терапии оценивали через 1 месяц после ФДТ. При сохранении активной стадии БП проводили повторный сеанс ФДТ.

Результаты и обсуждение

В нашем исследовании было показано, что раннее проявление БП встречается в 19, 6% случаев (1-я группа). Распространение заболевания в активном репродуктивном возрасте (2-я группа) составило 53, 6%. Нами отмечено снижение выявляемости БП в 3-й группе до 26, 8%, что обусловлено, очевидно, возможным снижением обращаемости мужчин из-за уменьшения сексуальной активности (рис. 5).

Рис. 5. Корреляция БП с разными возрастными группами.

Выраженность клинических проявлений оценивалась на основании жалоб пациентов и степени эректильной дисфункции.

В нашей работе основополагающим методом диагностики явилась УЗ-фармакодопплерография полового члена, которая позволила объективно оценить степень активности и распространенности индуративного процесса.

По данным первичного обследования, у 26 мужчин были выявлены множественные очаги индуративного поражения, а у 30 человек – единичные бляшки.

Для 1-й группы характерным явилось значительное преобладание множественного поражения (82%), что может свидетельствовать об агрессивном течении заболевания при его раннем проявлении. Во 2-й группе единичные очаги поражения выявлены в 73%, в то время как множественные – в 27% случаев. В 3-й группе нами отмечено относительное увеличение количества пациентов с множественным поражением (60%), что, возможно, связано либо с наличием сопутствующей патологии, либо с поздним обращением (Рис. 6).

Рис. 6. Распространенность индуративного поражения белочной оболочки полового члена в зависимости от возрастной группы пациентов.

По нашему мнению, наиболее значимыми для БП являются сахарный диабет и герпесвирусные инфекции.

Результаты контрольного обследования через 1 мес. показали полную стабилизацию процесса у 47 больных. Повторный курс ФДТ потребовался 9 пациентам (16%), из которых 5 мужчин были до 40 лет (1-я группа), 3 пациента - из 2-й группы и 1 - из 3-й группы. Анализ течения заболевания этих пациентов показал, что у пяти (45, 5%) мужчин 1-й группы были выявлены множественные зоны поражения белочной оболочки протяженностью более 3-х см, а у 2-х эти изменения сочетались с инсулинзависимым сахарным диабетом. Трое пациентов (10%) из 2-й группы, получившие повторный курс ФДТ, также страдали сахарным диабетом, а у двоих имелись множественные бляшки. В 3-й группе повторный курс терапии понадобился одному пациенту (6, 7%).

Необходимо отметить наличие герпесвирусных инфекций у всех пациентов, получивших повторный курс ФДТ. За время лечения ни у одного из пациентов основной группы не было отмечено побочных эффектов ФДТ. После завершения первого курса ФДТ все больные отмечали исчезновение болевого синдрома. Уменьшение толщины пораженных отделов белочной оболочки после курса терапии отмечалось у всех больных.

Выводы

Использование ФДТ является перспективным, современным, эффективным и безопасным методом терапии острой стадии БП, позволяющим значительно сократить сроки терапии, предупредить появление новых очагов индуративной пролиферации белочной оболочки и улучшить качество жизни пациентов. В работе показана возможность использования и разработана стратегия ФДТ в лечении острой стадии БП разных возрастных групп, в том числе с различной сопутствующей патологией.

Доказанная высокая эффективность и безопасность метода обуславливает необходимость его дальнейшего изучения.

Литература

1. Al-Thakafi S., Al-Hathal N. Peyronie’s disease: a literature review on epidemiology, genetics, pathophysiology, diagnosis and work-up. Transl Androl Urol 2016; 5 (3): 280-289.
2. Kevin A., Ostrowski J. R., Gannon T., Walsh J. A review of the epidemiology and treatment of Peyronie’s disease Research and Reports in Urology 2016: 8 61-70.
3. Sharma K. L., Alom M., Trost L. The Etiology of Peyronie's Disease: Pathogenesis and Genetic Contributions. Sex Med Rev. 2019 Sep 17. pii: S2050-0521 (19) 30069-1.
4. El-Sakka A. I., Salabas E., Dinçer M. et al. The pathophysiology of Peyronie's disease. Arab J Urol 2013; 11: 272-277.
5. Мазо Е. Б., Муфагед М. Л., Иванченко Л. П. и др. Консервативное лечение болезни Пейрони в свете новых патогенетических данных // Урология. – 2006. – № 2. – С. 31–37.
6. Пермякова О. В. Состояние кавернозной вегетативной иннервации и гемодинамики у больных фибропластической индурацией полового члена и эректильной дисфункцией. Дисс. Москва, 2004 г.
7. Punjani N., Stern N., Brock G. Characterization of Septal and Punctate Scarring in Peyronie's Disease. Urology. 2018 Aug; 118: 87-91.
8. Paulis G., Brancato T. Inflammatory mechanisms and oxidative stress in Peyronie’s disease: therapeutic “rationale” and related emerging treatment strategies. Inflamm Allergy Drug Targets 2012; 11: 48-57.
9. Trost L. W., Ates E., Powers M., Sikka S., Hellstrom W. J. Outcomes of intralesional interferon-a2B for the treatment of Peyronie disease. J Urol. 2013; 190 (6): 2194–2199.
10. Gelbard M., Goldstein I., Hellstrom W. J., McMahon C. G., Smith T., Tursi J., Jones N. et al. Clinical efficacy, safety and tolerability of collagenase clostridium histolyticum for the treatment of peyronie disease in 2 large double-blind, randomized, placebo controlled phase 3 studies. J Urol 2013; 190: 199-207.
11. Greenfield J. M., Shah S. J., Levine L. A. Verapamil versus saline in electromotive drug administration for Peyronie’s disease: a double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2007;177: 972-975.
12. Di Mauro M., Russo G. I., Cocci A. Extracorporeal Shock Wave Therapy in Peyronie's Disease: Clinical Efficacy and Safety from a Single-Arm Observational Study. World J Mens Health. 2019 Sep; 37 (3): 339-346.
13. Иванченко Л. П., Сальникова С. В., Гажонова В. Е. Фотодинамическая терапия острой стадии болезни Пейрони. Кремлевская медицина. Клинический вестник 2020; 1: 22-28.
14. Каплан М. А., Капинус В. Н., Попучмев В. В. Фотодинамическая терапия: результаты и перспективы. Радиация и риск, 2013, Том22 №3, с. 115-123
15. Странадко Е. Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии. Лазерная медицина 2002; 6: 1: 4—8
16. Патент на изобретение РФ №229166 Мазо Е. Б., Иванченко Л. П., Зубарев А. В., Гажонова В. Е.