Молекулярные изменения рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и KRAS и их влияние на клинические исходы при аденокарциноме легкого

Основными онкологическими маркерами рака лекгих являются CYFRA21.1, НСЕ и РЭА которые коррелируют с массой опухоли. Высокие концентрации опухолевых маркеров говорят о распространённой стадии заболевания и отмечают неблагоприятный прогноз. Скорость снижения уровня опухолевого маркера после операции является индикатором оставшейся опухолевой массы и эффективности терапии.

Мониторинг опухолевых маркеров, концентрация которых на момент диагностирования повышена, оказывается наиболее уместным для дальнейшего мониторинга. Так же, как и в случае других карцином, скорость снижения уровня соответствующего маркера после операции обеспечивает информацию относительно состояния пациента. Скорость снижения уровней маркеров после первичной операции является индикатором радикальности операции и показателем прогноза.

При высоком риске рецидива при раке лёгкого (70-90%), опухолевые маркеры используются для выявления субклинического рецидива. Повышение опухолевых маркеров регистрируют за несколько месяцев до появления клинических симптомов.

Одной из мишеней, которая была широко изучена, является рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Исследователи изучили всю кодирующую область для EGFR в образцах опухолей и продемонстрировали специфические мутации в гене EGFR, коррелирующие с клинической реакцией на ингибиторы EGFR TK, и предположили, что скрининг на такие мутации может выявить пациентов, у которых будет ответ на ингибиторы EGFR TK [1]. Как следствие, вырос интерес к клинической значимости мутации EGFR.

Клинические данные.

Средний срок наблюдения онкологического пациента составил 25,3 месяца. При каждом посещении выполнялись рентген грудной клетки и цитологические исследования мокроты, а компьютерная томография грудной клетки проводилась ежегодно. Если были какие-либо симптомы или наблюдения, указывающие на рецидив, в зависимости от предполагаемого места рецидива выполнялись дополнительные обследования, такие как сканирование костей, МРТ головного мозга или ПЭТ / КТ. В случае рецидива назначали соответствующее лечение в зависимости от состояния пациента, в основном химиотерапию или лучевую терапию. Была проанализирована взаимосвязь между клиническими результатами (общая выживаемость, отсутствие рецидива) и статусом мутаций EGFR и KRAS наряду с такими клиническими переменными, как как пол, возраст и патологические особенности, стадия TNM и статус курения.

Мутации EGFR, амплификация EGFR и мутация KRAS.

Мутации EGFR наблюдались у 35,2% в 8 различных локусах. Клинические переменные, такие как возраст, пол, статус курения, стадии TNM и наличие признаков BAC, были проверены на предмет того, связаны ли они с мутацией EGFR. Мутация EGFR чаще обнаруживалась в случаях с особенностями BAC (p = 0,008) и у никогда не куривших (p = 0,047). Однако это не было связано с возрастом, полом или клинической стадией.

Факторы, влияющие на общую выживаемость и рецидивы.

В течение периода наблюдения у  пациентов в 35% случаев развился рецидив, а 25,4% умерли. Клинические переменные, такие как пол, возраст, статус курения, стадия TNM, наличие признака BAC, амплификация EGFR, мутация KRAS и мутация EGFR, были протестированы на предмет того, влияют ли они на общую выживаемость. При изучении каждого фактора за раз, мужской пол (p = 0,001), наличие в анамнезе курения (p = 0,030), отсутствие признака BAC (p = 0,003), продвинутая стадия (p = 0,039) и мутации KRAS (p = 0,000) оказались значимыми переменными, которые повлияли на плохую долгосрочную выживаемость.

Выводы.

Определенные клинические и патологические характеристики были идентифицированы как независимые предикторы ответа на ингибитор EGFR TK, которые включают азиатскую этническую принадлежность, женский пол, гистологический тип аденокарциномы, особенности BAC и отсутствие курения.Недавние исследования специфических мутаций в гене EGFR показали, что скрининг на такие мутации может выявить пациентов, у которых будет ответ на ингибиторы EGFR TK, и, следовательно, возрос интерес к клинической значимости мутации EGFR [2].

Ученые обнаружили, что частота мутации EGFR достигает 35,2% у корейцев. Это число совпадает с наблюдениями других исследователей о том, что жители Восточной Азии демонстрируют более высокий уровень мутации EGFR (30,6%) по сравнению с европейцами (7,6%) [3]. Неясно, связан ли женский пол напрямую с мутацией EGFR как таковой, или это ошибочный анализ, связанный с более высокой распространенностью аденокарциномы среди женского пола. Было несколько сообщений о том, что увеличение числа копий EGFR, выявленное с помощью FISH или количественных методов ПЦР в реальном времени, может быть эффективным молекулярным предиктором ответа на ингибиторы EGFR TK [4-5].

Список литературы:

1 - Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small- cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350:2129—39.

2 - Han SW, Hwang PG, Chung DH, Kim DW, Im SA, Kim YT, et al. Epi- dermal growth factor receptor (EGFR) downstream molecules as response predictive markers for gefitinib (Iressa, ZD1839) in chemotherapy-resistant non-small cell lung cancer. Int J Can- cer 2005;113:109—15.

3 - Chan SK, Gullick WJ, Hill ME. Mutations of the epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer—–search and destroy. Eur J Cancer 2006;42:17—23.

4 - Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, Zhu CQ, Kamel-Reid S, Squire J, et al. Erlotinib in lung cancer—–molecular and clinical predic- tors of outcome. N Engl J Med 2005;353:133—44.

5 - Sasaki H, Shimizu S, Endo K, Takada M, Kawahara M, Tanaka H, et al. EGFR and erbB2 mutation status in Japanese lung cancer patients. Int J Cancer 2006;118:180—4.