Клиническая фармакогенетика

Клиническая фармакогенетика – наука, которая изучает влияние генетических факторов на переносимость организмом человека различных лекарственных средств и вероятность развития нежелательных побочных реакций. Такой подход дает возможность сформировать индивидуальный подбор лекарств, не дожидаясь негативного развития событий, не теряя время на неэффективное или опасное для конкретного человека лечение.

Определение генетических особенностей пациента, приводящих к формированию нестандартного ответа на лекарственные препараты, производится методом ПЦР (полимеразной цепной реакции), в ходе которой выявляются следующие группы генов:

- гены, кодирующие ферменты, которые участвуют в расщеплении химических соединений, входящих в состав лекарственных средств, а также вещества, отвечающие за транспорт этих соединений в организме человека.

- гены, кодирующие рецепторы, ионные каналы и другие части клеток, которые взаимодействуют с лекарственным препаратом, реализуя его фармакологический эффект.

В клинической практике используется тестирование для выявления тех генов или групп генов, которые достаточно часто встречаются в популяции( в нашем случае – у российских пациентов) и достоверно изменяют ответную реакцию носителя на определенные лекарства с высокой вероятностью развития нежелательных побочных реакций, а также снижения или повышения эффективности воздействия препарата. Также важно, что такое тестирование имеет смысл проводить только в случае невозможности замены лекарственного средства на другое, с менее выраженными побочными эффектами, или в случае необходимости длительного  или пожизненного применения препарата.

Перечень лекарственных средств, в отношении которых рекомендовано использовать фармакогенетическое тестирование:

1. Варфарин. Применяется определение полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, кодирующего ферменты трансормации варфарина, а также маркер G3637A гена VKORC1, кодирующего молекулу-мишень для варфарина. Частота выявляемости – соответственно 30 и 13%. Достоверно доказана повышенная чувствительность к препарату,частые осложнения в виде кровотечений,  соответственно, необходимость применения более низких доз.

2. Клопидогрел. Определяются аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 гена CYP2C19, кодирующего фермент, который принимает участие в активации антиагрегатного действия препарата. Частота выявляемости около 11%.Обнаружено ослабление противосвертывающего действия у носителей данных аллелей, рекомендуется назначение другого антиагреганта.

3. Статины. Определяется вариант SLCO1B1*5 гена SLCO1B1, кодирующего соединение, которое участвует в выведении статинов из организма. Частота выявляемости около 15%. Обнаружен высокий риск развития миопатий у носителей аллеля, рекомендуется применение более низких доз препаратов.

4. Тамоксифен. Определяются варианты 3,4,5,6,7,9,10 и 41 гена CYP2D6, который кодирует фермент, активирующий действие препарата. Частота выявляемости – до 30%. Доказано снижение эффективности действия тамоксифена при раке молочной железы у носителей перечисленных аллелей. Рекомендуется применение лекарственных средств другой фармокологической группы.

5. Иринотекан.  Определяется вариант UGT1A1*28 гена UGT1A1, кодирующего фермент, который дезактивирует метаболит иринотекана. Частота выявляемости – около 13%. Гомозиготы по этому аллелю имеют повышенный риск развития нейтропении при применении данного препарата. Рекомендовано снижение начальной дозы и контроль уровня лейкоцитов в процессе лечения.

6. Азатиоприн и 6-меркаптопурин. Определяются варианты ТМРТ*2, ТМРТ*3А, ТМПТ*3В и ТМПТ*3С гена ТМРТ, кодирующего фермент, который дезактивирует действующий метаболит препарата. Частота выявляемости – до 4%. Доказана ассоциация данных алеллей с развитием осложнений  - анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Рекомендовано применение начальной дозы 10% от рекомендуемой для гомозигот и 50% от рекомендуемой для гетерозигот с приведенными вариантами гена.

7. Абакавир. Определяется вариант HLA-B5701 одного из генов HLA. Частота выявляемости до 5%. Доказано достоверное развитие синдрома гиперчувствительности у пациентов-носителей аллеля. Рекомендуется отказ от лечения данным препаратом.

8. Такролимус. Определяется аллель CYP3А5*3 гена CYP3А5, который кодирует фермент, участвующий в биотрансофрмации препарата.  Носительство повышает вероятность развития нефротоксических эффектов, рекомендовано снижение начальной дозы препарата и контроль за показателями мочевины и креатинина в крови.