Онкология: выявление мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2

Наследственный синдром рака молочной железы и/или яичников стал предметом для интенсивных исследований в начале 1990-х гг. В 1994 г. открыт первый ген, ассоциированный с данным заболеванием – BRCA1, а годом позже – второй ген - BRCA2. Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют аминокислотные последовательности ядерных белков, которые участвуют в регуляции восстановления ДНК и деления клеток. В интактном (немутантном) состоянии оба гена выступают в качестве супрессоров опухоли и обеспечивают целостность генома. Белковые продукты генов репрессируют транскрипционную функцию гена рецептора эстрогенов, сдерживая, таким образом, избыточную пролиферацию клеток молочной железы и других эстрогензависимых органов, в частности, при половом созревании и беременности. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 приводят к повышению уровня хромосомной нестабильности в клетках, что может способствовать их опухолевой трансформации. На сегодняшний день известно более 1000 различных мутаций генов BRCA1 и BRCA2, связанных с повышением риска развития рака молочной железы, яичников, предстательной железы, кишечника, гортани, кожи и др. Для реализации онкогенного эффекта достаточно, чтобы мутация присутствовала хотя бы в одном аллеле. При обнаружении мутации в генах BRCA1 и BRCA2 у женщины риск развития рака молочной железы и/или яичников составляет от 50 до 80%. 

Огромные усилия учёных направлены на идентификацию других генов наследственного рака молочной железы и/или яичников. В ходе этих исследований удалось обнаружить новые значимые мутации, приводящие к инактивации генов CHEK2, NBS1, PALB2, TP53, PTEN и другие. Ген CHEK2 кодирует синтез белка-фермента чекпойнт-киназы 2. Белковый продукт гена CHEK2 участвует в поддержании стабильности генома, контролирует процессы клеточного деления и репарации ДНК. Фермент активируется в ответ на повреждение молекулы ДНК, блокируя клеточный цикл в фазе G1 или запуская процесс апоптоза, выступая в качестве супрессора злокачественной трансформации клеток. Мутации гена CHEK2 приводят к синтезу неполноценного укороченного белка и ассоциированы с возникновением наследственных форм рака молочной железы.

Мутации с.1100delC, IVS2+1G>A гена CHEK2 являются наиболее распространенными. Частота аллеля 1100delC в европейской популяции составляет 1,1–1,4%. Среди российских пациентов частота встречаемости аллеля 1100delC составляет 2-5%. Риск возникновения рака молочной железы у женщин–носительниц мутации 1100delC увеличивается в 1,4–4,7 раза. Мутация IVS2+1G>A гена CHEK2 более редкая, по сравнению с c.1100delC, чаще встречается у представительниц Белоруссии, Польши, Германии и Северной Америки. Аллель IVS2+1G>A CHEK2 ассоциирован с возникновением онкологической патологии различной локализации, чаще всего встречается у больных раком молочной железы.

Мутации гена CHEK2 наследуются по аутосомно-доминантному типу, передаются из поколения в поколение с вероятностью 50%. Встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Вероятность возникновения болезни повышается даже при наличии одной мутации в гетерозиготной форме. 

Частота наследственной предрасположенности к раку молочной железы составляет около 25% всех случаев рака молочной железы.

Распространенность мутации генов BRCA1 или BRCA2 значительно различается у этнических групп в географических регионах. Специфические мутации и рецидивы мутации в зависимости от популяции описаны в Исландии, Нидерландах, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Канаде, странах Центральной и Восточной Европы и среди потомков евреев, выходцев из Германии. В середине 1990 х гг. обнаружено, что относительно небольшие, биологически изолированные народности характеризуются выраженным эффектом предшественника – преобладанием, так называемых повторяющихся мутаций в BRCA1 и BRCA2. Например, у евреев европейского происхождения практически все повреждения генов BRCA1 и BRCA2 сводятся к мутациям BRCA1 185delAG, BRCA1 5382insC и BRCA2 6174delT, у жителей Исландии – к аллелю BRCA2 999del5. Особенности спектра мутаций в том или ином географическом регионе в значительной мере отражаются на организации диагностики наследственного рака молочной железы. В странах без выраженного эффекта предшественника генетическому анализу подвергаются преимущественно те случаи онкологического заболевания, при которых вероятность обнаружения мутаций достаточно высока, а именно пациенты с выраженным семейным онкологическим анамнезом и/или больные с первично множественными опухолями и/или молодые женщины с раком молочной железы или раком яичников.

Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в препаратах ДНК человека, полученных из периферической крови, выявляется мутация в  генах BRCA1, BRCA2, CHEK2. Обнаружение генного дефекта у клинически здоровых женщин позволяет провести своевременную диагностику в случае возникновения онкологических заболеваний молочной железы и/или яичников и предупредить их тяжелые последствия. Для пациенток с уже подтвержденным онкологическим заболеванием данное исследование дает возможность определить его возможную наследственную природу и подобрать более адекватную терапию.